製品概要
ドウベイト配合錠製品添付文書より
【ドウベイト配合錠の効能又は効果に関連する注意】
- 1 抗HIV薬による治療経験のないHIV感染症患者に使用すること。臨床試験は、主要な耐性変異を有しない患者を対象に実施された。［17.1.1、17.1.2 参照］
- 2 本剤による治療にあたっては、可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。
- 3 本剤はドルテグラビル及びラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、ラミブジンの用量調節が必要な腎機能障害（クレアチニンクリアランスが50mL/分未満）を有する患者には、個別のドルテグラビル製剤（テビケイ錠）又はラミブジン製剤（エピビル錠）を用いること。［9.2.1、16.6.1 参照］
GEMINI-1及びGEMINI-2試験の併合解析 海外データ
HIV感染症治療による治療経験のない成人HIV-1感染症患者を対象とした二重盲検比較検証試験（非劣性試験）
試験概要
【目的】
HIV感染症治療（ART）による治療経験のない成人HIV-1感染症患者において、ドルテグラビル（DTG）＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩・エムトリシタビン（TDF・FTC）配合剤の3剤併用療法を対照に、DTG＋ラミブジン（3TC）の2剤併用療法の非劣性を検証する。
【対象】
ARTによる治療経験のない※1成人HIV-1感染症患者1,433例（スクリーニング時の血漿中HIV-1 RNA量が1,000～500,000copies/mL）
【方法】
多施設共同、無作為化、二重盲検、実薬対照、並行群間比較検証試験（非劣性試験）
対象患者を、DTG（50mg）＋3TC（300mg）を1日1回投与するDTG＋3TC群とDTG（50mg）＋TDF・FTC（300mg・200mg）を1日1回投与するDTG＋TDF・FTC群の2群に無作為に割り付けた。投与48週後の有効性について、DTG＋TDF・FTC群に対するDTG＋3TC群の非劣性を検証（非劣性マージン：－10%）するとともに、投与24週後の有効性、投与24週後/48週後の安全性及び忍容性についても評価した。
【評価項目】
有効性：
主要評価項目（検証的な解析）：
投与48週における血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合※2、抗ウイルス学的治療アウトカム
副次評価項目：
投与24週における血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合※2
投与48週におけるベースライン時の血漿中HIV-1 RNA量別、CD4陽性リンパ球数別抗ウイルス効果※2、CD4陽性リンパ球数の変化量の推移（各評価時）
投与48週における耐性変異の発現 など
安全性：
有害事象発現率、腎機能（シスタチンCによるeGFR、クレアチニン、クレアチニンによるeGFR、蛋白/クレアチニン比、レチノール結合蛋白/クレアチニン比、β2-ミクログロブリン/クレアチニン比）、骨（血清骨型アルカリフォスファターゼ、オステオカルシン、Ⅰ型プロコラーゲンN-末端プロペプチド、Ⅰ型コラーゲンC-テロペプチド）への影響 など
【解析計画】
本試験は、事前に規定された併合解析（GEMINI-1試験とGEMINI-2試験）を行った。投与48週後の有効性については、非劣性マージンをー10%とし、DTG＋TDF・FTC群に対するDTG＋3TC群の非劣性を検証した。なお、両群の奏効率（ウイルス学的治療成功患者※3の割合）は、Snapshotアルゴリズム解析によって算出し、両群間の奏効率の差は、Cochran-Mantel-Haenszel weightを用いた層別解析に基づいて調整後、算出した。主要評価項目及び副次評価項目の評価についてはITT-E集団※4を用いてSnapshotアルゴリズム解析によって評価した。また、主要評価項目について、事前に規定されているサブグループ（ベースライン時の血漿中HIV-1 RNA量別、CD4陽性リンパ球数別）の解析を行った。さらに、2回連続してウイルス学的無効［投与12週目までの血漿中HIV-1 RNA量減少が＜1 log10 copies/mL（＜200copies/mLの場合を除く）、または投与24週目以降に血漿中HIV-1 RNA量≧200copies/mLが検出された場合］またはウイルス学的リバウンド（血漿中HIV-1 RNA量＜200copies/mLに至った後に血漿中HIV-1 RNA量≧200copies/mLに再上昇した場合）が認められた場合をCVW※5とプロトコールで規定し、投与48週後のCVWが認められた患者における耐性変異の発現を検討した。
【試験デザイン】
※1 過去にいずれのART（10日超）も受けていない患者
※2 ITT-E集団におけるFDA Snapshotアルゴリズム解析を実施（層別解析にはCochran-Mantel-Haenszel weightを用いた）
※3 ウイルス学的治療成功の定義：血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者
※4 ITT-E集団：無作為化され、1回以上治験薬を投与された集団
※5 CVW：Confirmed Virologic Withdrawal
※6 B型肝炎ウイルス
［承認時評価資料：海外臨床試験〔GEMINI-1（204861）及びGEMINI-2（205543）試験の併合解析〕］
［Cahn P, et al.: Lancet, 393（10167）, 143-155（2019）］ ［本試験に関する費用は、ヴィーブヘルスケア（株）の支援を受けた。著者には、アドバイザリーボード、コンサルタント、研究者としてヴィーブヘルスケア（株）を支援した者及びヴィーブヘルスケア（株）の社員が含まれる。 また、著者には、ヴィーブヘルスケア（株）が過去に、教育関係イベント等の演者、議長、アドバイザリーボードメンバーとしての謝礼、講演料、コンサルタント料、研究費等を支払った者が含まれる。］
抗ウイルス効果（主要及び副次評価項目）海外データ
投与48週における血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、DTG＋3TC群で91%（655/716例）、DTG＋TDF・FTC群で93%（669/717例）であり、DTG＋TDF・FTC群に対するDTG＋3TC群の非劣性が検証されました［調整後の差※：－1.7%（95%CI：－4.4, 1.1）：ITT-E集団］。
※ Cochran-Mantel-Haenszel weightを用いた層別解析に基づく調整済みの差（非劣性マージン：－10%）
血漿中HIV-1 RNA量＜5a0copies/mLを達成した患者の割合
（投与24週後及び48週後、ITT-E集団）（主要及び副次評価項目）
FDA Snapshotアルゴリズム解析
［Cahn P, et al.: Lancet, 393（10167）, 143-155（2019）より改変］
ベースライン時における血漿中HIV-1 RNA量別抗ウイルス効果
（副次評価項目：サブグループ解析）海外データ
ベースライン時の血漿中HIV-1 RNA量≦100,000copies/mL及び＞100,000copies/mLの患者における投与48週後の血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、DTG＋3TC群でそれぞれ91%（526/576例）、92%（129/140例）、DTG＋TDF・FTC群でそれぞれ94%（531/564例）、90%（138/153例）でした。
血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合
（投与48週後、ITT-E集団）（副次評価項目、サブグループ解析）
FDA Snapshotアルゴリズム解析
・各群2%の患者がベースライン時の血漿中HIV-1 RNA量≧500,000copies/mLであった。
［Cahn P, et al.: Lancet, 393（10167）, 143-155（2019）］
耐性変異の発現（副次評価項目）海外データ
投与48週において、DTG＋3TC群ではINSTI及びNRTIに対する耐性変異の発現は認められませんでした。
※ CVW（Confirmed Virologic Withdrawal）の定義：2回連続してHIV-1 RNA量がウイルス学的無効またはウイルス学的リバウンドに該当した場合。
・ウイルス学的無効：投与12週目までの血漿中HIV-1 RNA量減少が＜1 log10 copies/mL（＜200copies/mLの場合を除く）、 または投与24週目以降に血漿中HIV-1 RNA量≧200copies/mLが検出された場合。
・ウイルス学的リバウンド：血漿中HIV-1 RNA量＜200copies/mLに至った後に血漿中HIV-1 RNA量≧200copies/mLに再上昇した場合；インテグラーゼ阻害剤（INSTI）。
［Cahn P, et al.: Lancet, 393（10167）, 143-155（2019）より作表］
安全性：副作用発現率 海外データ
本試験における副作用発現率は、DTG＋3TC群で18％（126/716例）、DTG＋TDF・FTC群で24％（169/717例）でした。主な副作用（いずれかの群における発現率≧1%）は下表のとおりでした。
重篤な副作用は、DTG＋3TC群で4例（物質誘発性精神病性障害、精神異常、自殺念慮、肝毒性）、DTG＋TDF・FTC群で4例（横紋筋融解症、胆石症、自殺企図、自殺念慮）に認められました。
死亡は、DTG＋3TC群で2例（バーキットリンパ腫、心筋梗塞）に認められましたが、治験薬との因果関係は否定されました。投与中止に至った副作用は、DTG＋3TC群で6例（物質誘発性精神病性障害、睡眠障害、精神異常、自殺念慮、不安/うつ病、肝毒性）、DTG＋TDF・FTC群で9例（骨粗鬆症、腎クレアチニンクリアランス低下、横紋筋融解症、不安、自殺念慮、糸球体濾過量低下各1例、腎機能障害2例、うつ病/過量摂取/自殺企図1例）に認められました。
［承認時評価資料：海外臨床試験〔GEMINI-1（204861）及びGEMINI-2（205543）試験の併合解析〕］
EACSガイドライン Version 10.0
Initial Combination Regimen for ART-naïve Adult PLWH
A) Recommended regimens (one of the following to be selected) *,**
Out of the recommended regimens in PLWH starting ART, we favour the use of an unboosted INSTI with a high genetic barrier (DTG or BIC) as preferred third agent. Tailoring antiretroviral regimens for each individual is essential as other classes of third agents (e.g. PI/b) might be indicated in the presence of resistance
* Only drugs currently licensed for initiation of therapy by the EMA are taken into consideration (in alphabetical order)
** An increasing number of generic HIV drugs are now available, and their use can lead to large cost savings. The use of generic forms of drugs included in recommended regimens should therefore be encouraged, even if single tablet regimens are not used, as recent studies have shown similar virologic outcomes in ART-naïve PLWH receiving either a single pill or two pills qd
Additional Guidance
- ABC contraindicated if HLA-B*57:01 positive. Even if HLA-B*57:01 negative, counselling on HSR risk still mandatory. ABC should be used with caution in persons with a high CVD risk (> 20%)
- In certain countries, TDF is labelled as 245 mg rather than 300 mg to reflect the amount of the prodrug (tenofovir disoproxil) rather than the fumarate salt (tenofovir disoproxil fumarate). There are available generic forms of TDF, which instead of fumarate use phosphate, maleate, and succinate salts. They can be used interchangeably. When available, combinations containing TDF can be replaced by the same combinations containing TAF. TAF is used at 10 mg when coadministered with drugs that inhibit P-gp, and at 25 mg when coadministered with drugs that do not inhibit P-gp The decision whether to use TDF or TAF depends on individual characteristics as well as availability. So far, there are only limited long-term data on TAF. If the ART regimen does not include a booster, TAF and TDF have a similar shortterm risk of renal adverse events leading to discontinuation and bone fractures.
TAF*** should be considered as a first choice**** over TDF in individuals with: - established or high risk of CKD, see page 64; - coadministration of medicines with nephrotoxic drugs or prior TDF toxicity, see page 65; - osteoporosis / progressive osteopenia, high FRAX score or risk factors, see page 61; - history of fragility fracture, see pages 61 and 63
*** There are limited data on use of TAF with eGFR < 30 mL/min
**** Expert opinion pending clinical data
- Two randomized controlled trials (performed in South Africa and Cameroon) showed that, in comparison with EFV, treatment with DTG in naïve persons was associated with increased weight gain when combined with TAF/FTC, TDF/FTC or TDF/3TC. The effect on increased weight was more important for women under treatment containing both DTG and TAF [12], [13]
- RAL can be given as RAL 400 mg bid or RAL 1200 mg (two, 600 mg tablets) qd. Note: RAL qd should not be given in presence of an inducer (i.e. TB drugs, antiepileptics) or divalent cations (i.e. calcium, magnesium, iron), in which case RAL should be used bid
- DOR is not active against HIV-2
- RPV is not active against HIV-2
- A single study has shown increase in CVD risk with cumulative use of DRV/r [14]
- TDF/FTC/EVG/c to be used only if eGFR ≥ 70 mL/min. It is recommended that TDF/FTC/EVG/c is not initiated in persons with eGFR < 90 mL/min unless this is the preferred treatment
- EFV: not to be given if history of suicide attempts or mental illness; not active against HIV-2 and HIV-1 group O strains
- Potential renal toxicity with ATV/b
注1）配合剤としては国内未承認 注2）国内未承認
［EACS（European AIDS Clinical Society）：「ヨーロッパにおける成人HIV陽性患者に対する治療のためのガイドライン Version 10.0（2019年11月版）：p12-13」］
HIV感染症患者を対象とした11の大規模臨床試験 海外データ
ドルテグラビルは、11の大規模臨床試験（DTG投与症例：合計4,795例）で使用されています。
［1）Walmsley S.L, et al.: N Engl J Med, 369（19）, 1807-1818（2013）］ ［2）Walmsley S.L, et al.: J Acquir Immune Defic Syndr, 70（5）, 515-519（2015）］ ［3）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114467）］ ［4）Clotet B, et al.: Lancet, 383（9936）, 2222-2231（2014）］ ［5）Molina J.M, et al.: Lancet HIV, 2（4）, e127-e136（2015）］ ［6）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114915）］［7）Orrell C, et al.: Lancet HIV, 4（12）, e536-e546（2017）］ ［8）Raffi F, et al.: Lancet, 381（9868）, 735-743（2013）］ ［9）Raffi F, et al.: Lancet Infect Dis, 13（11）, 927-935（2013）］ ［10）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING113086）］ ［11）Cahn P, et al.: Lancet, 393(10167), 143-155（2019）］ ［12）Sax P.E, et al.: Lancet, 390（10107）, 2073-2082（2017）］ ［13）Stellbrink HJ et al.: Lancet HIV, 6（6）, e364-e372（2019）］ ［14）Gallant J, et al.: Lancet, 390（10107）, 2063-2072（2017）］ ［15）Wohl DA, et al.: Lancet HIV, 6（6）, e355-e363（2019）］ ［16）Cahn P, et al.: Lancet, 382（9893）, 700-708（2013）］ ［17）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING111762）］ ［18）添付文書改訂時の評価資料：海外臨床試験（201147）］ ［19）Llibre J.M, et al.: Lancet, 391（10123）, 839-849（2018）］ ［20）承認時評価資料：海外臨床試験〔SWORD-1 （201636）及びSWORD-2（201637）試験の併合解析〕］ ［21）Molina J.M, et al.: Lancet HIV, 5（7）, e357-e365（2018）］
ラミブジンの歴史
［1）エピビル錠 製品添付文書 2017年12月改訂（第18版）］
［2）平成30年度厚生労働行政推進調査事業費補助金エイズ対策政策研究事業 HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究班による「抗HIV治療ガイドライン（2019年3月版）」］
［3）DHHS（米国保健福祉省）：「HIVと共に生きる成人及び青少年における抗レトロウイルス薬の使用に関するガイドライン（2018年10月25日版）」］
［4）IAS–USA（International Antiviral Society-USA）：「成人におけるHIV感染症の治療及び予防のための抗レトロウイルス薬（2018年7月版）」］
［5）EACS（European AIDS Clinical Society）：「ヨーロッパにおける成人HIV陽性患者に対する治療のためのガイドライン Version 9.1（2018年10月版）」］
INSTI存在下でのNRTI耐性変異株における
インテグラーゼ領域の変異獲得 （in vitro）
NRTI耐性変異株ではいずれも、26週時点でDTG濃度にかかわらず、インテグラーゼ領域の変異が認められなかったのに対し、野生株では、DTG 0.025μmol/L存在下で17週後及び22週後にR263K変異が確認されました。
試験方法：
RAL、EVGまたはDTGの存在下で、ヒト初代細胞（臍帯血由来単核細胞；CBMC）を、K65R、M184IまたはM184V変異を有するNRTI耐性ウイルスに感染させて、20週間培養し、HIV-1 RNAの塩基配列を解析し、インテグラーゼ領域の変異の有無をモニターした。なお、培養液中の逆転写酵素活性に基づいてHIV-1 RNA量を週1回測定し、各薬剤存在下のHIV-1 RNA量が、薬剤非存在下と同程度の場合は、薬剤の濃度を2.5倍ずつ上昇させた（各薬剤存在下でHIV-1 RNA量が抑制されている場合は、薬剤濃度は変えずに維持した）。
INSTI＝インテグラーゼ阻害剤
RAL＝ラルテグラビル
EVG＝エルビテグラビル
DTG=ドルテグラビル
NRTI＝核酸系逆転写酵素阻害剤
［Oliveira M, et al.: AIDS, 30(15), 2267-2273（2016）より改変］
DTG耐性変異株における3TC耐性獲得（in vitro）
野生株では、約8週間で3TC耐性の獲得が認められましたが、他のDTG耐性変異株（H51Y、R263K、H51Y/R263K、G118R、H51Y/G118R変異株）では、3TC耐性獲得までにより日数を要するか、または獲得に至りませんでした。
試験方法：
ヒト初代細胞（臍帯血由来単核細胞；CBMC）を、DTG耐性ウイルス（R263KまたはG118R及び/またはH51Y変異株）にMOI（感染の多重度）0.1、37℃で2時間感染させた後、25週間にわたって3TCによるウイルス複製の抑制をモニターした。なお、培養液中のHIV-1 RNA量は週1回測定してウイルス複製の抑制を確認し、抑制されていない場合には3TC濃度を徐々に増加させた。
DTG=ドルテグラビル； MOI（感染の多重度）＝multiplicity of infection（細胞１個に対するウイルスの数）； 3TC＝ラミブジン
［Oliveira M, et al.: AIDS, 28（6）, 813-819（2014）］
まとめ
※1：HBs negative, HIV-VL＜500,000copies/mL, CD4 count＞200cells/μL ※2：Single Tablet Regimen ※3：DTG＋TDF・FTC
［1）EACS（European AIDS Clinical Society）：「ヨーロッパにおける成人HIV陽性患者に対する治療のためのガイドライン Version 10.0（2019年11月版）：p12-13」］
［2）承認時評価資料：海外臨床試験〔GEMINI-1（204861）及びGEMINI-2（205543）試験の併合解析〕］
［3）Cahn P, et al.: Lancet, 393（10167）, 143-155（2019）］
［4）エピビル錠 製品添付文書 2017年12月改訂（第18版）］
［5）平成30年度厚生労働行政推進調査事業費補助金エイズ対策政策研究事業 HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究班による「抗HIV治療ガイドライン（2019年3月版）」］
［6）DHHS（米国保健福祉省）：「HIVと共に生きる成人及び青少年における抗レトロウイルス薬の使用に関するガイドライン（2018年10月25日版）」］
［7）IAS–USA（International Antiviral Society-USA）：「成人におけるHIV感染症の治療及び予防のための抗レトロウイルス薬（2018年7月版）」］
［8）EACS（European AIDS Clinical Society）：「ヨーロッパにおける成人HIV陽性患者に対する治療のためのガイドライン Version 9.1（2018年10月版）」］
［9）Oliveira M, et al.: AIDS, 30（15）, 2267-2273（2016）］
［10）Oliveira M, et al.: AIDS, 28（6）, 813-819（2014）］
PM-JP-DLL-WCNT-20001 作成年月2020年1月
