製品概要
ドウベイト配合錠製品添付文書より
【ドウベイト配合錠の効能又は効果に関連する注意】
- 1 抗HIV薬による治療経験のないHIV感染症患者に使用すること。臨床試験は、主要な耐性変異を有しない患者を対象に実施された。［17.1.1、17.1.2 参照］
- 2 本剤による治療にあたっては、可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。
- 3 本剤はドルテグラビル及びラミブジンの固定用量を含有する配合剤であるので、ラミブジンの用量調節が必要な腎機能障害（クレアチニンクリアランスが50mL/分未満）を有する患者には、個別のドルテグラビル製剤（テビケイ錠）又はラミブジン製剤（エピビル錠）を用いること。［9.2.1、16.6.1 参照］
GEMINI-1及びGEMINI-2試験の併合解析 海外データ
HIV感染症治療による治療経験のない成人HIV感染症患者を対象とした二重盲検比較検証試験（非劣性試験）
試験概要
【目的】
HIV感染症治療（ART）による治療経験のない成人HIV-1感染症患者において、ドルテグラビル（DTG）＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩・エムトリシタビン（TDF・FTC）配合剤の3剤併用療法を対照に、DTG＋ラミブジン（3TC）の2剤併用療法の非劣性を検証する。
【対象】
ARTによる治療経験のない※1成人HIV-1感染症患者1,433例（スクリーニング時の血漿中HIV-1 RNA量が1,000～500,000copies/mL）
【方法】
多施設共同、無作為化、二重盲検、実薬対照、並行群間比較検証試験（非劣性試験
対象患者を、DTG（50mg）＋3TC（300mg）を1日1回投与するDTG＋3TC群とDTG（50mg）＋TDF・FTC（300mg・200mg）を1日1回投与するDTG＋TDF・FTC群の2群に無作為に割り付けた。投与48週後ならびに投与96週後の有効性について、DTG＋TDF・FTC群に対するDTG＋3TC群の非劣性を検証（投与48週後）ならびに検討（投与96週後）するとともに、投与24週後/48週後/96週後の有効性、投与24週後/48週後/96週後の安全性及び忍容性についても評価した。
【評価項目】
有効性：
主要評価項目（検証的な解析）：
投与48週後において血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成 した患者の割合※2
（検証的な解析）抗ウイルス学的治療アウトカム
副次評価項目： 投与96週後において血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合※2
投与48週後及び96週後におけるベースライン時の血漿中HIV-1 RNA量/CD4陽性リンパ球数別の抗ウイルス効果※2など
ウイルス学的エンドポイント：
投与48週後及び96週後における耐性変異の発現
安全性：
有害事象発現率、腎機能（腎血清マーカー：クレアチニン、クレアチニンによるeGFR、シスタチンCによるeGFR、尿マーカー：蛋白/クレアチニン比、 β2-ミクログロブリン/クレアチニン比、レチノール結合蛋白/クレアチニン比） 、骨（骨代謝マーカー：血清骨型アルカリフォスファターゼ、血清オステオカルシン、血清Ⅰ型プロコラーゲンN-末端プロペプチド、血清Ⅰ型コラーゲンC-テロペプチド）への影響など
【解析計画】
本試験は、事前に規定された併合解析（GEMINI-1試験とGEMINI-2試験）を行った。投与48週後/96週後の有効性については、非劣性マージンをー10%とし、DTG＋TDF・FTC群に対するDTG＋3TC群の非劣性を検証（投与48週後）及び検討（投与96週後）した。両群の奏効率（ウイルス学的治療成功患者※3の割合）は、FDA Snapshotアルゴリズム解析によって算出し、両群間の奏効率の差はCochran-Mantel-Haenszel weightを用いた層別解析に基づいて調整後、算出した。主要評価項目及び副次評価項目の評価についてはITT-E集団※4を用いてFDA Snapshotアルゴリズム解析によって評価した。また、主要評価項目について、事前に規定されているサブグループ（ベースライン時の血漿中HIV-1 RNA量、CD4陽性リンパ球数）別の解析を行った。なお、サブグループ解析についてはFDA Snapshotアルゴリズム解析及びTRDF※5解析を行うことと事前に規定した。さらに、2回連続してウイルス学的無効〔投与12週目までの血漿中HIV-1 RNA量減少が＜1 log10 copies/mL（＜200copies/mLの場合を除く）、または投与24週目以降に血漿中HIV-1 RNA量≧200copies/mLが検出された場合〕またはウイルス学的リバウンド（血漿中HIV-1 RNA量＜200copies/mLに至った後に血漿中HIV-1 RNA量≧200copies/mLに再上昇した場合）が認められた場合をCVW※6とプロトコールで規定し、投与48週後及び96週後にCVWが認められた患者における耐性変異の発現を検討した。腎機能（腎血清マーカー、尿マーカー）、骨（骨代謝マーカー）への影響については、投与48週後はベースライン時からの変化量の調整平均値をANCOVAで算出し、欠測値はMarkov chain Monte Carlo approachを用いたMultivariate Normal modelによって補完した。また、投与96週後は、試験、治療、来院、ベースライン時の血漿中HIV-1 RNA量、ベースライン時のCD4陽性リンパ球数、年齢、性別、人種、ベースライン時のバイオマーカー値、治療と来院の相互関係及びベースライン時のバイオマーカー値と来院の相互関係、さらに糖尿病及び高血圧の既往（骨への影響）、BMI、喫煙状況、ビタミンD製剤使用有無(骨への影響)を因子として調整したMMRM※7を用いて解析した。
【試験デザイン】
※1 過去にいずれのART（10日超）も受けていない患者
※2 ITT-E集団におけるFDA Snapshotアルゴリズム解析を実施（層別解析にはCochran-Mantel-Haenszel weightを用いた）
※3 ウイルス学的治療成功の定義：血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者
※4 ITT-E集団：無作為化され、1回以上治験薬を投与された集団
※5 TRDF：Treatment-Related Discontinuation equals Failure
※6 CVW：Confirmed Virologic Withdrawal
※7 MMRM：Mixed Model Repeated Measures
※8 B型肝炎ウイルス
［承認時評価資料：海外臨床試験〔GEMINI-1（204861）及びGEMINI-2（205543）試験の併合解析〕］
［Cahn P, et al.: Lancet, 393（10167）, 143-155（2019）］
［Cahn P, et al.: J Acquir Immune Defic Syndr, 2019；doi: 10.1097/QAI.0000000000002275.［Epub ahead of print］］
［本試験に関する費用は、ヴィーブヘルスケア（株）の支援を受けた。著者には、アドバイザリーボード、コンサルタント、研究者としてヴィーブヘルスケア（株）を支援した者及びヴィーブヘルスケア（株）の社員が含まれる。 また、著者には、ヴィーブヘルスケア（株）が過去に、教育関係イベント等の演者、議長、アドバイザリーボードメンバーとしての謝礼、講演料、コンサルタント料、研究費等を支払った者が含まれる。］
抗ウイルス効果（主要及び副次評価項目）海外データ
投与48週において血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、DTG＋3TC群で91%（655/716例）、DTG＋TDF・FTC群で93%（669/717例）であり、DTG＋TDF・FTC群に対するDTG＋3TC群の非劣性が検証されました［調整後の差※：－1.7%（95%CI：－4.4, 1.1）：ITT-E集団］。また、投与96週において血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、DTG+3TC群で86％（616/716例）、DTG+TDF・FTC群で90％（642/717例）でした［調整後の差※：−3.4％（95％CI：−6.7，0.0）：ITT-E集団］。
※ Cochran-Mantel-Haenszel weightを用いた層別解析に基づく調整済みの差（非劣性マージン：－10%）
血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合
（投与48週後及び96週後：ITT-E集団）（主要及び副次評価項目）
FDA Snapshotアルゴリズム解析
［Cahn P, et al.: J Acquir Immune Defic Syndr, 2019；doi: 10.1097/QAI.0000000000002275.［Epub ahead of print］］
ベースライン時における血漿中HIV-1 RNA量別抗ウイルス効果
（投与96週）（副次評価項目：サブグループ解析、FDA Snapshotアルゴリズム解析）海外データ
ベースライン時の血漿中HIV-1 RNA量≦100,000copies/mL及び＞100,000copies/mLの患者における投与96週後の血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合は、DTG＋3TC群でそれぞれ87%（499/576例）、84%（117/140例）、DTG＋TDF・FTC群でそれぞれ90%（510/564例）、86%（132/153例）でした。
血漿中HIV-1 RNA量＜50copies/mLを達成した患者の割合
（投与96週後：ITT-E集団）（副次評価項目、サブグループ解析）
FDA Snapshotアルゴリズム解析
［Cahn P, et al.: J Acquir Immune Defic Syndr, 2019；doi: 10.1097/QAI.0000000000002275.［Epub ahead of print］］
耐性変異の発現（投与96週）（副次評価項目）海外データ
投与96週において、DTG＋3TC群ではINSTI及びNRTIに対する耐性変異の発現は認められませんでした。
※ CVW（Confirmed Virologic Withdrawal）の定義：2回連続してHIV-1 RNA量がウイルス学的無効またはウイルス学的リバウンドに該当した場合。
・ウイルス学的無効：
投与12週目までの血漿中HIV-1 RNA量減少が＜1 log10 copies/mL（＜200copies/mLの場合を除く）、 または投与24週目以降に血漿中HIV-1 RNA量≧200copies/mLが検出された場合
・ウイルス学的リバウンド：
血漿中HIV-1 RNA量＜200copies/mLに至った後に血漿中HIV-1 RNA量≧200copies/mLに再上昇した場合；インテグラーゼ阻害薬（INSTI）
† 投与12週時にCVWが確認された1例は、投与48週後においてはCVW症例として報告されていない（48週時の解析後に検査報告に誤りがあったことが確認されたため）。
［Cahn P, et al.: J Acquir Immune Defic Syndr, 2019；doi: 10.1097/QAI.0000000000002275.［Epub ahead of print］より作表］
安全性：有害事象発現率（投与96週）海外データ
本試験における投与96週の有害事象発現率は、DTG＋3TC群で83％（591/716例）、DTG＋TDF・FTC群で85％（609/717例）でした。主な有害事象（いずれかの群における発現率≧10%）は下表のとおりでした。
死亡は、DTG＋3TC群で3例（急性心筋梗塞、バーキットリンパ腫、冠動脈疾患）で認められましたが、治験薬との因果関係は否定されました。
投与中止に至った有害事象は、DTG＋3TC群で3％（24/716例）、DTG＋TDF・FTC群で3％（23/717例）であり、主な有害事象はDTG＋3TC群では精神神経疾患10例、腎機能関連事象2例、DTG＋TDF・FTC群では精神神経疾患5例、腎機能関連事象7例、骨粗鬆症2例でした。重篤な有害事象は、DTG＋3TC群で9%（64/716例）、DTG＋TDF・FTC群9％（67/717例）に認められました。
‡投与中止に至った有害事象のうち特に注目すべきものは、精神神経疾患［DTG＋3TC群で10例（1%）、DTG＋TDF・FTC群で5例（1%）］、腎機能関連事象［各群2例（＜1%）、7例（1%）］、骨粗鬆症［各群0例、2例（＜1%）］であった。
§死亡は、DTG＋3TC群の3例（急性心筋梗塞、バーキットリンパ腫、冠動脈疾患）でみられたが、いずれも治療との関連性は認められなかった。
［Cahn P, et al.: J Acquir Immune Defic Syndr, 2019；doi: 10.1097/QAI.0000000000002275.［Epub ahead of print］］
HIV感染症患者を対象とした11の大規模臨床試験 海外データ
ドルテグラビルは、11の大規模臨床試験（DTG投与症例：合計4,795例）で使用されています。
［1）Walmsley S.L, et al.: N Engl J Med, 369（19）, 1807-1818（2013）］ ［2）Walmsley S.L, et al.: J Acquir Immune Defic Syndr, 70（5）, 515-519（2015）］ ［3）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114467）］ ［4）Clotet B, et al.: Lancet, 383（9936）, 2222-2231（2014）］ ［5）Molina J.M, et al.: Lancet HIV, 2（4）, e127-e136（2015）］ ［6）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING114915）］［7）Orrell C, et al.: Lancet HIV, 4（12）, e536-e546（2017）］ ［8）Raffi F, et al.: Lancet, 381（9868）, 735-743（2013）］ ［9）Raffi F, et al.: Lancet Infect Dis, 13（11）, 927-935（2013）］ ［10）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING113086）］ ［11）Cahn P, et al.: Lancet, 393(10167), 143-155（2019）］ ［12）Cahn P, et al.: J Acquir Immune Defic Syndr, 2019；doi: 10.1097/QAI.0000000000002275.［Epub ahead of print］］ ［13）Sax P.E, et al.: Lancet, 390（10107）, 2073-2082（2017）］ ［14）Stellbrink HJ et al.: Lancet HIV, 6（6）, e364-e372（2019）］ ［15）Gallant J, et al.: Lancet, 390（10107）, 2063-2072（2017）］ ［16）Wohl DA, et al.: Lancet HIV, 6（6）, e355-e363（2019）］ ［17）Cahn P, et al.: Lancet, 382（9893）, 700-708（2013）］ ［18）承認時評価資料：海外第Ⅲ相臨床試験（ING111762）］ ［19）添付文書改訂時の評価資料：海外臨床試験（201147）］ ［20）Llibre J.M, et al.: Lancet, 391（10123）, 839-849（2018）］ ［21）承認時評価資料：海外臨床試験〔SWORD-1 （201636）及びSWORD-2（201637）試験の併合解析〕］ ［22）Molina J.M, et al.: Lancet HIV, 5（7）, e357-e365（2018）］
ラミブジンの歴史
［1）エピビル錠 製品添付文書 2019年12月改訂（第1版）］ ［2）令和元年度厚生労働行政推進調査事業費補助金エイズ対策政策研究事業 HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究班による「抗HIV治療ガイドライン（2020年3月版）」］
［3）DHHS（米国保健福祉省）：「HIVと共に生きる成人及び青少年における抗レトロウイルス薬の使用に関するガイドライン（2019年12月18日版）」］
［4）IAS–USA（International Antiviral Society-USA）：「成人におけるHIV感染症の治療及び予防のための抗レトロウイルス薬（2018年7月版）」］
［5）EACS（European AIDS Clinical Society）：「ヨーロッパにおける成人HIV陽性患者に対する治療のためのガイドライン Version 10.0（2019年11月版）」］
INSTI存在下でのNRTI耐性変異株における
インテグラーゼ領域の変異獲得 （in vitro）
NRTI耐性変異株ではいずれも、26週時点でDTG濃度にかかわらず、インテグラーゼ領域の変異が認められなかったのに対し、野生株では、DTG 0.025μmol/L存在下で17週後及び22週後にR263K変異が確認されました。
試験方法：
RAL、EVGまたはDTGの存在下で、ヒト初代細胞（臍帯血由来単核細胞；CBMC）を、K65R、M184IまたはM184V変異を有するNRTI耐性ウイルスに感染させて、20週間培養し、HIV-1 RNAの塩基配列を解析し、インテグラーゼ領域の変異の有無をモニターした。なお、培養液中の逆転写酵素活性に基づいてHIV-1 RNA量を週1回測定し、各薬剤存在下のHIV-1 RNA量が、薬剤非存在下と同程度の場合は、薬剤の濃度を2.5倍ずつ上昇させた（各薬剤存在下でHIV-1 RNA量が抑制されている場合は、薬剤濃度は変えずに維持した）。
INSTI＝インテグラーゼ阻害剤
RAL＝ラルテグラビル
EVG＝エルビテグラビル
DTG=ドルテグラビル
NRTI＝核酸系逆転写酵素阻害剤
［Oliveira M, et al.: AIDS, 30(15), 2267-2273（2016）より改変］
DTG耐性変異株における3TC耐性獲得（in vitro）
野生株では、約8週間で3TC耐性の獲得が認められましたが、他のDTG耐性変異株（H51Y、R263K、H51Y/R263K、G118R、H51Y/G118R変異株）では、3TC耐性獲得までにより日数を要するか、または獲得に至りませんでした。
試験方法：
ヒト初代細胞（臍帯血由来単核細胞；CBMC）を、DTG耐性ウイルス（R263KまたはG118R及び/またはH51Y変異株）にMOI（感染の多重度）0.1、37℃で2時間感染させた後、25週間にわたって3TCによるウイルス複製の抑制をモニターした。なお、培養液中のHIV-1 RNA量は週1回測定してウイルス複製の抑制を確認し、抑制されていない場合には3TC濃度を徐々に増加させた。
DTG=ドルテグラビル； MOI（感染の多重度）＝multiplicity of infection（細胞１個に対するウイルスの数）； 3TC＝ラミブジン
［Oliveira M, et al.: AIDS, 28（6）, 813-819（2014）］
まとめ
※1：Single Tablet Regimen
※2：DTG＋TDF・FTC
［1）承認時評価資料：海外臨床試験〔GEMINI-1（204861）及びGEMINI-2（205543）試験の併合解析〕］
［2）Cahn P, et al.: Lancet, 393（10167）, 143-155（2019）］
［3）Cahn P, et al.: J Acquir Immune Defic Syndr, 2019；doi: 10.1097/QAI.0000000000002275.［Epub ahead of print］］
［4）エピビル錠 製品添付文書 2019年12月改訂（第1版）］
［5）令和元年度厚生労働行政推進調査事業費補助金エイズ対策政策研究事業 HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究班による「抗HIV治療ガイドライン（2020年3月版）」］
［6）DHHS（米国保健福祉省）：「HIVと共に生きる成人及び青少年における抗レトロウイルス薬の使用に関するガイドライン（2019年12月18日版）」］
［7）EACS（European AIDS Clinical Society）：「ヨーロッパにおける成人HIV陽性患者に対する治療のためのガイドライン Version 10.0（2019年11月版）：p12-13」］
［8）IAS–USA（International Antiviral Society-USA）：「成人におけるHIV感染症の治療及び予防のための抗レトロウイルス薬（2018年7月版）」］
［9）Oliveira M, et al.: AIDS, 30（15）, 2267-2273（2016）］ ［10）Oliveira M, et al.: AIDS, 28（6）, 813-819（2014）］
PM-JP-DLL-WCNT-200001 作成年月2020年4月
